1疾病概述
马方综合征（Marfansyndrome）［OMIM］是由于原纤维素基因突变引起。以骨骼、眼及心血管三大系统的缺陷为主要特征。因累及骨骼使手指细长，呈蜘蛛指（趾）样，故又称为蜘蛛指（趾）综合征（arachnodactyly）［1］。由于部分轻症患者临床未能做出诊断，其准确发病率难以统计，约为1/~1/。
2主要临床症状约2/3为家族性，另1/3为散发病例，常与父亲高年龄有关。具有高度的表型异质性，并以家族外之间患者为明显。马方综合征通常累及多个器官系统，但以骨骼、心血管和眼睛受累最常见，且随着年龄增长畸形呈进行性发展［4］。（1）骨骼：通常在开始走路后发现，患者身材不成比例的增高，肢体细长，蜘蛛脚样指（趾）及关节囊松弛导致关节活动过度，手长度超过身高11%，股长度超过身高的15%，上、下部量比例下降。下列两项检查可助临床诊断：①“拇指征”：即以四指包着拇指握紧拳头时，拇指端露出掌外，此乃拇指过长而手掌宽度较窄之故；②分段测量：立位测量耻骨联合至足底高度占整个身高的比例，正常人该比值小于0.55，Marfan综合征患者则大于该数值。可见胸廓畸形（漏斗胸或鸡胸），脊柱侧凸或后凸畸形，可伴有椎体滑脱、扁平足、复发性髋脱位，全身结缔组织张力不足还可导致腹股沟疝、膈疝、自发性气胸及肺气肿等。（2）心血管：以二尖瓣脱垂最常见，由此引起最严重的的二尖瓣反流，但通常没有症状；更为严重的是升主动脉扩张，可见于90%马方综合征的患者。随着扩张加重（直径超过60mm），主动脉变得易于破裂，特别是由于妊娠或剧烈体育运动心输出量高等。主动脉变宽导致瓣膜伸展而引起主动脉反流，左室将扩大，进而心肌病发生，最终的结果是充血性心衰，是患者最常见的死亡原因。（3）眼睛：悬韧带松弛导致晶状体移位，双侧对称，约75%脱位方向向上，同时轻度向后移位。部分患者可见近视，角膜增大，虹膜透照，脉络膜变薄，小晶状体及蓝巩膜等。（4）其他：可见尖头畸形，硬脑膜扩张，骶部脊膜膨出等，但头围正常，智力发育不受影响。腭裂或者悬雍垂裂，下颌前突，牙齿错位咬合，常见颞颌关节病。在同一马方综合征家族里，具有相同基因突变的直属成员都会表现为严重的眼、心血管和骨骼系统异常；但具有相同基因突变的同胞或其他近亲患者则只表现出某一系统的轻度异常。3诊断（1）放射学检查：常见指（趾）骨细长，四肢长管状骨过度生长征象，胸部X线检查可见心影扩大及升主动脉扩张。（2）超声心动图：超声心动图在婴儿早期即可显示瓣膜异常及主动脉扩张。对疾病的诊断主要靠临床表现，其诊断标准是：心血管、骨骼和眼睛特征性异常以及阳性家族史（指一级亲属）等四大类中的其中两类，再加上第三类里某些表现。实验室诊断作用不大。虽然管状骨的生长过快在宫里已经出现，但大部分肢体过长的发生出现在妊娠晚期，因而通过超声或放射学检查评价肢体长度灵敏度不高，缺乏实用价值。FBN1基因突变分析是一种费时、加高而且实验操作复杂的检测，其结果也不一定能完全达到诊断目的（仅有70%的临床病例显示阳性）。马方综合征检测的失败或不合理的结果往往会给患者及其家属带来社会、人生以及医疗等方面的负影响，因此必须慎重考虑后做出基因的实验室诊断。但是，结合超声或放射学检查阳性结果和阳性家族史，通过产前基因分析作诊断具有实用价值。4致病机制本病属常染色体显性遗传性疾病，基因的外显型完全。原纤维蛋白基因（fibrillin-1，FBN1）突变是马方综合征遗传病理基础，位于第15号染色体15q21.1区域，基因很大，全长约kb，编码序列为9.3kb，由65个外显子组成，编码的蛋白分子量约为kD，原纤维蛋白（fibrillin）含个氨基酸，其中约14%为半胱氨酸，含46个EGF样重复序列。在马方综合征患者中，已经发现种以上的突变的，广泛分布于FBN1基因整个区域，多数为错义突变和拼接突变，大部分基因突变属功能丧失（lossoffunction）［2，3］。基因突变的位置与表型无关，但新生儿突变多集中于第24到32外显子。目前认为，除了FBN1基因突变外，马方综合征发病还与β转化生长因子（transforminggrowthfactorbeta，TGFbeta）调控异常有关，β转化生长因子是支配细胞功能的细胞分裂家族的成员。原纤维蛋白是构成微纤丝或弹力纤维的主要成分，广泛地分布于主动脉，晶体悬韧带及骨膜，由于原纤维素异常造成结缔组织的伸展过度，导致主动脉扩张及晶体状体移位，它在骨骼缺陷中的作用则通过骨膜间接发挥，结缔组织覆盖在骨膜表面，并在正常的生长过程中提供反作用力，当骨膜的弹性增加时，将出现骨骼生长过度。5遗传咨询（1）按常染色体显性遗传方式进行风险计算，基因表达完全。（2）对FBN1的基因分析和检查可以将患者早期诊断。约15%的患者属基因新突变。对有疑问的家属成员要定期作眼科检查，密切观测眼晶状体移位的发生以作及时的诊断。（3）要避免与心脏大负荷有关的运动，以避免充血性心力衰竭或动脉瘤破裂导致死亡。（4）密切观察怀孕患者妊娠期的血流动力学改变对心血管的影响，若主动脉直径在妊娠晚期时超过45mm，应主张在38周行剖宫产术。主动脉根部直径大于40~42mm女患者不宜怀孕。（5）对女性患者应给予包括妇产科、胎儿医学科、心血管科和临床遗传科等的综合性医疗服务和处理。来源：今日遗传咨询