摘
要
马凡综合征（Marfansyndrome，MFS）是一种常染色体显性遗传疾病，其主要表现是心血管异常，其他还会影响到眼睛、肺以及肌肉骨骼系统，肌肉骨骼症状包括全身性韧带松弛、脊柱侧凸、胸部畸形、髋臼突出、足部畸形、过度活动，硬脑膜扩张和低骨密度。
MFS主要与FBN1基因有关，该基因编码原纤维蛋白-1（fibrillin-1）位于15号染色体上，Fibrillin-1是弹性基质微纤维的主要成分，它在心血管和肌肉骨骼系统的结缔组织中起作用。
最初怀疑TGF-β在MFS发病中的作用近期得到了证实，小鼠的研究表明，原纤维蛋白-1缺乏导致TGF-β增加，TGF-β的过度信号转导和活化可以引起MFS在各个系统的表现。
目前对主动脉扩张治疗的进展使MFS患者能够活得更长久，预期寿命从47岁增加到75岁。此外，通过超声心动图进行的主动脉测量监测使心脏病专家能够更好地制定血管紧张素受体阻滞剂和β受体阻滞剂等药物的治疗方案。
MFS有严重的眼部病变，尤其是晶状体异位，所以在我们了解MFS眼部病变之前，先全面认识一下MFS，下一篇我们将学习马凡综合征的眼部表现。
1诊断标准MFS的诊断在随着各种临床表现的不断确定而不断发展，其主要临床属性是长骨过度生长、眼球脱位和主动脉根瘤。年，Dietz等报道FBN1基因的突变导致了MFS，并且在年建立了Ghent疾病分类标准，这些诊断标准强调了阳性遗传发现的重要性，并有助于区分MFS与其他症状相似的疾病。十多年后，一个专家小组在比利时布鲁塞尔重新召开会议，将该标准进行修改以便能更好地鉴别MFS和相关疾病。
在修订的标准中，对MFS的诊断标准进行了几项重大改变（表1）：
（1）增加主动脉根部扩张和晶状体异位的权重，这是MFS的主要特征（表1）。
（2）通过使用Z-评分来标准化主动脉根部测量，该评分考虑了体表面积，以及在超声心动图上看到的主动脉根部测量（即，Valsalva窦的主动脉根部直径测量）。
（3）强调基因检测，尤其是检测FBN1突变，其检出率为97％，建议进行临床检测，以确定与MFS重叠的可能的替代诊断，并且某些MFS临床发现被认为不太重要或已从诊断评估中删除。,修订的标准也提供了对MFS诊断患者的咨询和后续建议。
（4）修订后的分类包括一个系统评分系统，强调该疾病的各种临床特征（表2）。使用该评分系统可以诊断或排除MFS，存在或不存在该病症的家族史。评分系统还说明了表型特征随着时间的推移而演变的事实，并且可能并非在出生时或在幼儿中都存在，使得提供者能够识别需要随访的患者。
MFS的诊断主要依赖影像学（X线）、家族史和基因检测。
表1备注：AO=主动脉窦内径（Z值表示）或主动脉根部夹层;FBN1=原纤维蛋白-1基因;MASS=二尖瓣脱垂，主动脉根部直径正常、皮纹和骨骼特征的上限，类似于马凡综合征
a没有Shprintzen-Goldberg综合征，Loeys-Dietz综合征或血管形式的Ehlers-Danlos综合征和胶原生物化学和TGFBR1和2以及COL3A1基因检测的区别特征，如果有会提示；
b如表2所述
c已在主动脉瘤患者中鉴定出FBN1基因突变
dFBN1基因突变与主动脉根部动脉瘤/夹层无关
表2备注：LS=lowersegment,US=uppersegment；a存在以下特征中的三个：长头畸形、眼内突、睑裂下斜、颧骨发育不全，后颌畸形；
bUS长度是指从每根手指到手臂的总跨度。LS从耻骨联合的顶部到底部测量。
2临床表现（1）心血管系统：MFS的心血管异常已经明确，MFS患者的主 因是主动脉根部夹层，其他表现包括二尖瓣脱垂、肺动脉扩张和左心室扩张。
连续临床检查和超声心动图帮助临床医生识别有左心室扩张高风险的患者。心血管表现的治疗通常以β受体阻滞剂药物开始，尽管已经研究了几种替代药物。在最近的一项随机双盲试验中，对6个月至25岁的患者进行了研究，以确定在目前的护理标准下血管紧张素II1型受体阻滞剂是否与β受体阻滞剂一样有效，研究表明血管紧张素II1型受体阻断剂通过降低其配体表达抑制了其他疾病中TGF-β的信号传导。该研究发现两种药物均有效，β受体阻滞剂组与血管紧张素I型1受体阻滞剂组主动脉根部扩张（基于Z评分）无显着差异。
（2）视觉系统：鼓励MFS患者定期进行眼科检查（每年），尤其是有晶状体异位、近视、青光眼、白内障和视网膜脱离等的症状时，要做进一步的检查。
图1：晶状体异位。（该图来自：Marfan’sSyndromewithEctopiaLentis,nengljmed;11nejm.orgSeptember14,）
（3）肌肉骨骼系统：MFS的主要骨科特征是长骨的过度生长，这种过度生长会导致身材高大，可能会影响肋骨，使胸骨前移或后移（分别导致鸡胸和漏斗胸）（图2）。细长手指也称为蜘蛛样指，其中拇指征是指令患者拇指内收，横置于掌心伸直并握拳。如果伸展的拇指明显超出该手尺侧缘，则为阳性。腕征是患者以一手在对侧桡骨茎头近端处握住对侧手腕，以拇指和小指围绕1周如果拇指与小指不加压力时可相互重叠则为阳性。手腕标志和拇指标志代表蜘蛛样指（图3）。
图2:32岁男性患者，鸡胸（胸骨前移）；
图3：拇指征和腕征。
（4）脊柱：MFS患者的脊柱侧凸进展迅速，其影像学表现与青少年特发性脊柱侧凸（AIS）难以区分。MFS脊柱侧凸的非手术治疗可能涉及使用支具，但与AIS相比，MFS脊柱侧凸对支撑的反应较差。因此，支撑通常仅用于脊柱矫形曲线在15°和25°之间的骨骼不成熟患者，其余患者成功的可能性很小，但应该讨论曲率的程度，侧凸的进展可能会持续超过骨骼成熟度，侧凸超过45°应考虑手术。
侧凸矫正技术已有详细记载，但外科医生应该意识到MFS患者与AIS患者相比具有更高的翻修率和并发症发生率。
术前制定适当的脊柱固定计划至关重要，MFS的独特解剖学特征包括狭窄的椎弓根、椎突横向增宽和椎体扇形（图4），还有低骨密度。足够的远端固定，通常进入骨盆或骶骨，可能会减少修复的需要。
图4：脊柱侧凸术前（A）和术后（B）：A，术前X线片显示T1至L1的脊柱侧凸曲线。B，使用融合棒和椎弓根螺钉进行手术矫正后2年获得的X线片。
（5）硬脑膜扩张：硬脊膜扩张，或硬膜囊扩大，可能发生在整个脊柱，但最常见于腰骶脊柱（图5）。这是一个非常具体的诊断特征，超过三分之二的MFS患者都会出现。
图5：硬脑膜扩张：腰骶脊柱的矢状T2加权MR图像显示从L3到S2的硬脑膜扩张，发生骶骨囊的骶骨扩张，导致S1处的直径大于L4处的直径。椎体的侵蚀和含有脑脊液的囊的扩张通过椎骨孔进入骨盆。
使用MFS小鼠模型的研究显示，由于原纤维蛋白-1缺乏导致硬脑膜内TGF-β水平升高，硬脑膜囊可以侵蚀周围骨骼，周围骨骼已经被基因突变削弱，这些变化增加了手术难度，且很可能导致骨折和硬脑膜损伤。
尽管硬脑膜扩张症患者疼痛很常见，但疼痛的确切原因尚未确定。并非所有患有硬脑膜扩张症的患者都会感到疼痛。存在各种因果理论，暗示对骨膜的压力、周围腰骶部的侵蚀、神经根的牵引，前脑膜膨出对腹部器官的直接压力或骶骨变薄导致的骨质变薄。
（6）髋臼前突：随着MFS患者的寿命延长，医生将面临更多涉及退行性关节病治疗的挑战。MFS患者骨关节炎的主要原因之一是髋臼突出，这是修订的诊断标准中的骨骼标准之一。髋臼内侧壁向盆腔的突出最初是无症状的，在骨盆射线照片上，髂趾内侧突出超过髂骨（Kohler）线3毫米，可以诊断髋臼突出。其他射线照相特征包括内侧髋臼壁穿透裂口和Wiberg中心角＞40°)（图6）。
图6：髋臼突出。
韧带松弛加上骨质异常可能导致关节退变，最终导致症状性髋关节。在患有髋臼突出的儿童中，融合了极端突出的三角软骨（即中心Wiberg角度＞45°）是Steel所倡导的需要外科手术的，对于这种情况的成人，全髋关节置换术（THA）适当植入内侧壁能使症状缓解，并非所有患有MFS和髋臼突出的患者都需要THA，但是Thakkar等人表示，由于疼痛需要THA的患者更多，在MFS患者中，THA后的并发症（例如，脱位、翻修、感染、植入物松动）与髋臼突出的存在无关。脱位可能是由于对更深的髋臼或韧带松弛的冲击以及植入物松动引起的，可能是由MFS相关的骨质疏松症或骨质减少引起的。没有研究确定了韧带松弛患者的理想手术方法。Thakkar报道了MFS患者THA后突出髋臼的良好功能预后，其结果与无MFS患者的结果相当。
（7）扁平足：对于MFS患者，扁平足畸形很常见，这些患者的脚比没有正常人的脚更长更窄，因此难以找到尺寸合适的鞋（图7），纵弓的丢失被认为是由潜在的韧带松弛引起的。主要的治疗是缓解症状，适当的鞋和矫正矫形器可能有助于避免或延迟手术矫正。关于扁平足或韧带增大的手术技术或该患者群体中扁平足重建的研究很少。
图7：扁平足，长而窄的足部特征，以及内侧弓的扁平化，内侧中足压力增加，后足外翻和足趾畸形。
3生活方式考量（1）体育活动：患有MFS的患者可以参加低度的运动活动，以及那些不需要突然、快速的力量和能量爆发的运动。重要的是要避免提高心率或血压的活动。禁忌的运动包括体操和接触性运动，如篮球，橄榄球和美式足球，这对眼睛晶状体和主动脉构成风险。青少年患者应避免包括这些运动在内的体育活动。限制程度取决于症状和影像学研究所暗示的疾病严重程度。
尽管进行了大量研究，但对于想要参加体育竞赛的MFS患者进行适当的心血管和肌肉骨骼筛查还没有明确的共识。骨骼发现通常是MFS的 个公认标志，心电图和超声心动图是筛查骨骼发现患者的主要依据。除非对MFS存在实质性的临床怀疑，否则使用此类工具可能是不切实际的。应进一步