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资料（2）目录
◆31.戈谢病◆32.全身型重症肌无力◆33.Gitelman综合征◆34.戊二酸血症Ⅰ型◆35.糖原累积病（Ⅰ型、Ⅱ型）◆36.血友病◆37.肝豆状核变性◆38.遗传性血管性水肿//39.遗传性大疱性表皮松解症◆40.遗传性果糖不耐受症◆41.遗传性低镁血症◆42.遗传性多发脑梗死性痴呆◆43.遗传性痉挛性截瘫◆44.全羧化酶合成酶缺乏症◆45.高同型半胱氨酸血症◆46.纯合子家族性高胆固醇血症◆47.亨廷顿病◆48.HHH综合征（高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症）◆49.高苯丙氨酸血症◆50.低磷酸酯酶症◆51.低血磷性佝偻病◆52.特发性心肌病◆53.特发性低促性腺激素性性腺功能减退症◆54.特发性肺动脉高压◆55.特发性肺纤维化◆56.IgG4相关性疾病◆57.先天性胆汁酸合成障碍◆58.异戊酸血症◆59.卡尔曼综合征◆60.朗格汉斯细胞组织细胞增生症
31.戈谢病
戈谢病（GD）是较常见的溶酶体贮积病，为常染色体隐性遗传病。该病由于葡萄糖脑苷脂酶基因突变导致机体葡萄糖脑苷脂酶（又称酸性β-葡萄糖苷酶）活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺，甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”，导致受累组织器官出现病变，临床表现多脏器受累并呈进行性加重。又称葡萄糖脑苷脂病、高雪氏病、家族性脾性贫血、脑甙病、脑苷脂网状内皮细胞病等。
病因和流行病学
为常染色体隐性遗传性疾病。是由于编码β-葡萄糖脑苷脂酶（GBA）的基因缺陷导致葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内蓄积而产生的疾病。
临床表现
根据神经系统是否受累，将GD主要分为非神经病变型（Ⅰ型）及神经病变型（Ⅱ型及Ⅲ型）。其他少见亚型（围生期致死型、心血管型等）也有报道。
1.Ⅰ型（非神经病变型，成人型）为最常见亚型（在欧美达90％，东北亚患者中比例略低）。无原发性中枢神经系统受累表现，一些Ⅰ型GD患者随着疾病进展可能出现继发神经系统临床表现（如脊髓受压等）。
2.Ⅱ型（急性神经病变型，婴儿型）Ⅱ型患者除有与Ⅰ型相似的肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现外，主要为急性神经系统受累表现。
3.Ⅲ型（慢性或亚急性神经病变型，幼年型）早期表现与Ⅰ型相似，逐渐出现神经系统受累表现，常发病于儿童期，病情进展缓慢，寿命可较长。
辅助检查
1.葡萄糖脑苷脂酶活性检测
2.骨髓形态学检查
3.基因检测
诊断
根据肝大、脾大或有中枢神经系统症状，骨髓检查见有典型戈谢细胞，血清酸性磷酸酶增高，可做出初步诊断。进一步确诊应做白细胞或皮肤成纤维细胞葡萄糖脑苷脂（GC）活性测定。
基因诊断是定性检查，且所检测的标本稳定性好；而酶学分析是定量检查，酶活性的检测也受检测标本采集过程影响，所以基因诊断优于酶学分析。
脑电图检查可早期发现神经系统浸润。
遗传咨询与产前诊断：
鉴别诊断
与肝脾肿大疾病的鉴别；与其他贮积病鉴别（尼曼-皮克病）；与炎症疾病鉴别（如类风湿性关节炎）；与血液系统恶性疾病鉴别（如白血病、淋巴瘤），骨病表现与佝偻病、维生素C缺乏等鉴别。
治疗
近年来，随着分子遗传学及生物工程技术的发展，已研发并临床应用了GD的酶替代治疗（ERT）。
1.特异性治疗应根据患者的严重程度、病情进展、合并症的发生等情况对患者进行疾病风险评估，并确定患者伊米苷酶ERT治疗的剂量。
2.非特异性治疗
（1）底物减少疗法：
（2）脾切除：
（3）造血干细胞移植：
（4）骨病的支持治疗：
（5）分子伴侣疗法：
（6）其他疗法：
（7）其他支持治疗：
32.全身型重症肌无力
全身型重症肌无力（GMG）是神经肌肉接头处因自身抗体破坏突触后膜导致神经肌肉接头传递障碍的疾病。临床表现为骨骼波动性无力、不耐疲劳，活动后加重，休息后减轻。症状多分布于眼部、球部、四肢肌肉，严重者累及呼吸肌造成呼吸衰竭。
病因和流行病学
由特异性抗体介导、细胞和体液免疫参与，累及神经肌肉接头突触后膜，导致神经肌肉接头传递障碍。在我国有两个发病高峰，40岁以前和60岁以后。重症肌无力约有80％合并胸腺异常，20％合并胸腺瘤。
临床表现
经常从一组肌群开始，逐渐累及其他肌群，以上睑下垂和复视为最常见的发病症状，占80％。骨骼肌无力表现为波动性和易疲劳性，晨轻暮重。根据临床表现，按Osserman分成5型。Ⅰ型：眼肌型，表现为上睑下垂、复视等。ⅡA型：轻度全身型，四肢肌群轻度受累。ⅡB型：中度全身型，四肢肌群中度受累，通常有咀嚼、吞咽和构音障碍。Ⅲ型：重度激进型，进展快，数周或数月内累及咽喉肌，半年内累及呼吸肌。Ⅳ型：迟发重度型，缓慢进展，2年内累及呼吸肌。Ⅴ型：肌萎缩型，起病半年内出现骨骼肌萎缩。神经科查体可见四肢近端、躯干、颈部、颅面部肌肉无力，不耐疲劳，Jolly试验阳性，腱反射正常，无感觉障碍，无病理征。部分病人可进展至呼吸衰竭，出现重症肌无力危象。
辅助检查
1.诊断性试验（新斯的明试验）
2.电生理检查
3.血清抗体检查
4.胸腺影像学检查
诊断
出现典型临床表现并且新斯的明试验阳性，可以临床拟诊；如检测到相关抗体或有电生理异常，并除外其他神经肌肉病时可确诊。
1.临床表现常见以上睑下垂、复视起病，肌无力分布于面部、球部、颈部、背部、四肢近端，具有晨轻暮重、疲劳不耐受，查体Jolly试验阳性。
2.新斯的明试验阳性
3.电生理
4.实验室检查
鉴别诊断
1.眼肌型MG鉴别
（1）Miller-Fisher综合征
（2）CPEO属于线粒体脑肌病。
（3）OPMD属于进行性肌营养不良症。
（4）Meige综合征属于锥体外系疾病。
2.全身型MG鉴别需与引起全身无力的其他疾病鉴别，如Lambert-Eaton综合征、多发性肌炎、代谢性肌病、肉毒素中毒等。
治疗
1.药物对症治疗胆碱酯酶抑制剂为治疗MG的一线药物，如溴吡斯的明，可作为初始治疗，也可长期用于症状控制。
2.免疫治疗
（1）糖皮质激素：
（2）硫唑嘌呤：
（3）其他免疫抑制剂：
（4）肌无力危象的治疗：
3.其他治疗
（1）胸腺手术：
（2）胸腺放射性治疗：
（3）其他治疗：
4.注意事项
33.Gitelman综合征
Gitelman综合征（GS；OMIM）是一种由肾脏远曲小管钠氯协同转运蛋白（NCC）功能障碍所致的常染色体隐性遗传病。年由美国医生Gitelman首先报道了该病，但直至年其致病基因SLC12A3才得以明确。主要临床特点为肾性失钾导致的低钾血症、代谢性碱中毒，常伴有低血镁、低尿钙和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活化，血压正常或偏低。
病因和流行病学
Gitelman综合征是由编码噻嗪类利尿剂敏感的钠氯协同转运体（NCC）的SLC12A3基因突变所致。Gitelman综合征是最常见的遗传性肾小管疾病之一，患病率约为1/～1/，亚洲人群中可能更高。
临床表现
Gitelman综合征常于青少年或成年早期起病。临床表现主要与低血钾和低血镁相关，轻型患者可无症状或表现为轻度乏力和纳差；严重患者会出现四肢抽搐、软瘫、痛性痉挛、晕厥和横纹肌溶解继发急性肾损伤，甚至因为严重室性心律失常导致心脏骤停。目前认为，Gitelman综合征临床表现的异质性不仅与基因突变类型和修饰基因相关，还与患者性别和饮食习惯等环境因素相关。
辅助检查
1.血清（浆）学检测
2.尿液检测
3.心电图
4.肾脏超声
5.氢氯噻嗪试验
6.基因检测是诊断Gitelman综合征的金标准。
诊断
1.慢性肾性失钾导致的低钾血症，伴有代谢性碱中毒，血浆肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化（立位），但血压正常或偏低的患者，应考虑失盐性肾病。
2.如同时合并低血镁（＜0.7mmol/L）或低尿钙（成人尿钙肌酐比＜0.2mmol/mmol）应高度怀疑NCC功能障碍。进一步的氯离子清除试验（氢氯噻嗪试验）有助于定位NCC功能障碍，并能初步判断损害程度。需要注意的是，即使血镁正常或者尿钙不低，并不能除外Gitelman综合征。
3.需要除外长期服用氢氯噻嗪类利尿剂或缓泻剂，其他因为药物、免疫病（如干燥综合征）或者单克隆免疫球蛋白病等导致的远端小管功能障碍。
4.确诊需要基因诊断。
鉴别诊断
1.其他原因的低钾血症
2.其他失盐性肾病
治疗
Gitelman综合征以对症治疗、电解质替代治疗为主，以期达到缓解症状、提高生活质量、避免严重并发症的目标。总体治疗原则如下：
1.替代治疗
2.其他治疗
3.患者管理和宣教
4.特殊情况
34.戊二酸血症Ⅰ型
戊二酸血症Ⅰ型（GA-Ⅰ）是一种常染色体隐性遗传有机酸血症。由于细胞内戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）缺陷导致赖氨酸、羟赖氨酸及色氨酸代谢紊乱，造成体内大量戊二酸、3-羟基戊二酸堆积而致病。临床主要表现为大头畸形、进行性肌张力异常和运动障碍。
病因和流行病学
GCDH基因突变导致该酶活性降低或缺失，赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸分解代谢受阻，造成戊二酸、3-羟基戊二酸等旁路代谢产物在体内异常蓄积，在中枢神经系统尤为明显，可引起急性脑病危象。戊二酸血症Ⅰ型具有种族和地域差异，国内报道约为1/。
临床表现
大多数戊二酸血症Ⅰ型患儿于婴幼儿期发病，表现多样。发病越早，症状越重，预后越差。大部分患者生后1年内表现相对正常，约75％的患者最早出现的体征是头大，多数患儿出生时头围较同龄儿大或生后不久头围迅速增大，可伴轻微的非特异性症状，包括易激惹、喂养困难和呕吐等。患儿通常生后3～36月龄间，在发热、感染、手术或预防接种等诱因后出现酮症、呕吐、肝大和急性脑病危象表现，包括肌张力低下、意识丧失和惊厥发作等，对症治疗后症状可缓解，但不能完全恢复。如果急性脑病危象反复发生，神经系统损伤将进行性加重，可有发育倒退现象，最终可出现认知功能障碍。部分患儿在生后数年逐渐出现运动延缓、肌张力异常和随意运动障碍，但智力发育基本正常。患者常在10岁内死于伴发疾病或Reye样发作，随年龄增长发作减少。极少数患者于青春期甚至成年时期发病，首次发病之前可无症状。
辅助检查
1.常规实验室检测
2.血串联质谱检测
3.尿有机酸分析
4.影像学
5.酶活性检测
6.基因检测
7.新生儿筛查
诊断
戊二酸血症Ⅰ型患者临床表现复杂多样，头围增大具一定提示作用。当患者合并发育落后、肌张力障碍等神经系统损伤表现时，应警惕戊二酸血症Ⅰ型的可能，并做进一步检查。
1.生化诊断
2.酶学诊断
3.基因诊断
鉴别诊断
1.婴幼儿期头围迅速增大伴激惹、喂养困难和呕吐等异常，主要应与其他原因导致的脑积水相鉴别。
2.急性脑病危象，需与中枢神经系统感染和其他代谢病相鉴别。
3.对于尿戊二酸水平升高的患者，尚需与其他疾病鉴别，如戊二酸血症Ⅱ型、戊二酰辅酶A氧化酶缺乏、α-氨基脂肪酸血症、短肠综合征、喂养含中链甘油三酯奶粉、服用赖氨酸制剂的患者尿液戊二酸常轻度增高。
治疗
1.特异性治疗方法目前该病不可治愈。但可通过对症治疗控制病情进展。戊二酸血症Ⅰ型的治疗原则是减少戊二酸及其旁路代谢产物的生成和（或）加速其清除。饮食控制方面，限制赖氨酸、色氨酸的摄入是治疗该病的主要方法。
2.综合治疗虽然核黄素（维生素B2）能改善患者的生化治疗，但目前尚无证据证明补充核黄素可以改善GA-Ⅰ神经系统的病变，故不建议长期核黄素治疗。
3.并发症治疗出现急性脑病危象时，需采取积极的对症治疗以及避免出现神经系统严重并发症。
4.其他治疗
35.糖原累积病（Ⅰ型、Ⅱ型）
糖原累积病（Ⅰ型、Ⅱ型）均是常染色体隐性遗传病。GSDⅠa型是由于G6PC突变使肝脏葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致。典型表现为婴幼儿期起病的肝脏肿大、生长发育落后、空腹低血糖、高脂血症、高尿酸血症和高乳酸血症等。
GSDⅠb型是由于SLC37A4基因突变使葡萄糖-6-磷酸转移酶缺乏所致。患者除了有Ⅰa型表现之外，还可有粒细胞减少和功能缺陷的表现。GSDⅡ型是由GAA突变导致α-1，4-葡萄糖苷酶缺陷，造成糖原堆积在溶酶体和胞质中，使心肌、骨骼肌等脏器损害。根据发病年龄、受累器官、严重程度和病情进展情况可分为婴儿型（IOPD）和晚发型（LOPD）。
病因和流行病学
GSDⅠa型致病基因G6PC，基因突变导致糖原降解或异生过程不能释放葡萄糖，使6-磷酸葡萄糖堆积，通过糖酵解途径产生过多乳酸，通过磷酸戊糖途径致血尿酸升高，同时生成大量乙酰辅酶A，致血脂升高。国内无准确的流行病学数据。
临床表现
1.GSDⅠ型：腹部膨隆、生长迟缓、低血糖抽搐、反复鼻出血、腹泻和呕吐为儿童患者主要就诊原因，极少数以肉眼血尿、便血、反复骨折、贫血或痛风等为首发表现。
2.GSDⅠb型：患者除以上表现外，还可有反复感染伴中性粒细胞减少、口腔溃疡、炎症性肠病、肛周溃疡、关节炎和脾大等。
3.GSDⅡ型婴儿型：根据预后分为经典婴儿型和非经典婴儿型。经典婴儿型大部分在生后第1个月即出现全身性肌肉无力，运动发育迟缓，胸部X线片示心脏增大，心电图见高QRS波和短PR间期，心脏彩超见肥厚性心肌病改变，血肌酸激酶不同程度升高等，多于生后1年之内死于左心衰竭或肺部感染后心肺功能衰竭。
辅助检查
1.GSDⅠ型
（1）血液检查：
（2）影像学检查
（3）基因分析：
2.GSDⅡ型
（1）血清肌酶测定：
（2）心脏检查：
（3）肌电图检查：
（4）肌肉活检病理检查：
（5）GAA活性测定：
（6）基因分析：
诊断
糖原累积病（Ⅰ型、Ⅱ型）的诊断需要结合临床表现、实验室检查及基因检测综合判断。
1.GSDⅠ型对于所有身高增长缓慢伴肝脏明显增大的患者均应考虑GSDⅠ型的可能。典型生化改变包括空腹低血糖、高乳酸血症、高脂血症和高尿酸血症等。
2.GSDⅡ型对于1岁前起病、肌无力、心脏扩大、心肌肥厚、血清CK升高的患者，应怀疑婴儿型GSDⅡ型。
鉴别诊断
1.GSDⅠ型主要与肝脏增大伴低血糖的疾病相鉴别（表35-1）
2.GSDⅡ型婴儿型GSDⅡ型应注意与心内膜弹力纤维增生症、GSDⅢ型、Ⅳ型、脊髓性肌萎缩Ⅰ型、先天性甲状腺功能减低症、原发性肉碱缺乏症等鉴别。
治疗
1.GSDⅠ型治疗原则是维持血糖在正常范围、纠正代谢紊乱、减少或延迟严重并发症的发生。
（1）营养：
（2）血糖管理：
（3）高脂血症：
（4）高尿酸血症：
（5）高乳酸血症：
（6）肝腺瘤：
（7）肾脏病变的治疗：
（8）粒细胞减少：
（9）其他并发症治疗：
2.GSDⅡ型治疗
（1）对症治疗
1）心血管系统：
2）呼吸系统：
3）营养支持：
4）其他：
（2）酶替代治疗（ERT）
3.遗传咨询
36.血友病
血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。可分为血友病A（HA）和血友病B（HB）两种。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。
病因和流行病学
在FⅧ和FⅨ基因中点突变、缺失、插入和重排/倒位均可见，点突变是最常见的基因缺陷，约在90％的患者中存在。我国血友病的患病率为2.73/人口。
临床表现
HA和HB的临床表现相似。主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。根据患者凝血因子活性水平，可将血友病分成轻型、中间型和重型（表36-1）。
辅助检查
1.筛选试验
2.纠正试验
3.确诊试验
4.抑制物检测
5.基因诊断
诊断
临床上如存在婴幼儿期易出现瘀伤、“自发性”出血（无明显/已知原因的出血，特别是关节、肌肉和软组织）、手术或外伤后过量出血等病史，应考虑到血友病的可能。对疑诊患者需追问家族史，约有2/3的患者有出血家族史，同时行相关筛查，包括血小板计数正常，PT、TT正常，Fbg正常，APTT不同程度延长；如若高度怀疑，需进行确诊试验，HA患者FⅧ活性减低或缺乏，血管性血友病因子抗原（VWF:Ag）正常；HB患者FⅨ活性减低或缺乏。
鉴别诊断
1.血管性血友病（VWD）
2.获得性血友病
3.遗传性凝血因子Ⅺ（FⅪ）缺乏症
治疗
建议血友病患者应在血友病诊治中心接受多学科的综合治疗与随访。目前的治疗以替代治疗为主，包括按需治疗与预防治疗。一旦出血，应尽早、有效地处理血友病患者的出血，避免并发症的发生和发展。此外，血友病患者应避免肌内注射和外伤；禁服阿司匹林或其他非甾体类解热镇痛药物等干扰血小板聚集的药物；应尽量避免各种手术和有创操作。如必须手术时，应进行充分的因子替代治疗。
1.替代治疗由患者的病情、经济及药物供应等多种因素决定采用按需或预防治疗。
2.并发症的治疗
（1）抑制物的处理：
（2）血友病性关节病的处理：
（3）血友病假肿瘤的处理：
（4）血液传播性感染：
3.物理治疗和康复训练
4.其他新药
5.基因治疗
37.肝豆状核变性
肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传病。由位于第13号染色体的ATP7B基因突变导致体内铜离子转运及排泄障碍，铜在肝脏、神经系统、角膜、肾脏等脏器蓄积，出现一系列临床表现。如果不治疗，疾病发展可致命；如果早期诊断和治疗，患者可有正常的生活和寿命。
病因和流行病学
肝豆状核变性在人群中的发生率为1/。
临床表现
肝豆状核变性可累及全身多个脏器，临床表现多样。发病年龄多为3～60岁，也有8个月及70多岁发病的患者报道。儿童患者多以肝脏受累为首发表现，青少年及成人以神经系统受累为首发症状的患者较多。肝豆状核变性患者肝脏病变是病理基础，可表现为无症状的转氨酶持续升高、慢性肝炎、肝硬化和急性肝功能衰竭。神经系统受累可表现为运动功能障碍、震颤、共济失调、舞蹈症、自主运动障碍、肌张力障碍，一些患者表现为面具脸、四肢僵硬、步态异常等。一些患者合并精神行为异常，如淡漠、攻击行为、性格改变等。肾脏受累可表现为血尿、蛋白尿、微量蛋白尿等。血液系统受累可表现为溶血性贫血、肝硬化、脾功能亢进致血液三系下降、凝血功能异常等。相对少见的受累系统还包括骨关节、心脏、内分泌和生殖系统等。
辅助检查
1.实验室检查
（1）常规检查：
（2）铜代谢相关检查：
2.影像学检查
（1）腹部B超：
（2）头颅核磁：
3.眼科裂隙灯检查
4.病理学检查
诊断
肝豆状核变性的诊断主要依靠临床表现、辅助检查及基因分析。
根据国内年肝豆状核变性的诊断与治疗指南，患者具有锥体外系症状或肝病表现，K-F环阳性，血清铜蓝蛋白低于0.2g/L，24小时尿铜＞g（儿童24小时尿铜＞40g），可临床诊断为肝豆状核变性。对不符合以上诊断指标的患者，应进一步行ATP7B基因突变检测，发现2个等位基因致病突变具有确诊价值。
鉴别诊断
对于肝脏受累为主的患者，应与慢性病毒性感染、自身免疫性肝炎、非酒精性肝硬化、药物性肝损、原发性硬化性胆管炎、HFE相关的原发性血色素沉着症、α1抗胰蛋白缺乏症和酒精性肝病等鉴别。对于神经系统受累为主的患者，应与帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿病、原发性震颤、神经退行性病变、中枢神经系统肿瘤及其他遗传代谢病鉴别。
治疗
治疗目的是减少铜摄入，阻止铜吸收，排出体内多余的铜，维持体内铜代谢平衡。一经诊断，应及早治疗，在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。
1.铜螯合剂
（1）青霉胺：为首选一线治疗药物，可用于所有临床类型的肝豆状核变性患者。
（2）曲恩汀：
（3）二巯丁二酸胶囊：
（4）二巯丁二酸钠注射液：
2.金属硫蛋白诱导剂主要为锌剂。
3.肝移植当患者出现暴发性肝衰竭、失代偿性肝硬化、药物治疗无效和难以控制的神经系统症状时，可考虑肝移植。
4.对症治疗对于出现了神经、血液等系统症状的患者，可分别予对症治疗。
5.遗传咨询
38.遗传性血管性水肿
年英国医生JohnLawsMilton首次描述了血管性水肿这一临床症状，当时描述一例患者“肿胀的部位从颞部到眼部，眼部的肿物呈椭圆形，导致眼睛几乎无法睁开”。年德国医生HeinrichIreanusQuincke报道了一系列具有类似水肿的病例，当时称为Quincke水肿。年WilliamOsler首次报道了遗传性血管性水肿（HAE），当时对此病的描述是“此病具有非常强的遗传倾向，水肿可以发在任何部位，具有局限性，伴有胃肠道症状”。当时认为该病病因不清。随着对C1酯酶抑制物（C1-INH）的认识，才逐渐对其发病机制有了深入了解，并继之研发出了有效的治疗药物。但是HAE毕竟为罕见病，至今在医生和患者间认知度仍然很低，因此本病常被误诊、误治，严重影响患者的生活质量和寿命，为家庭和社会带来沉重的经济负担。
病因和流行病学
HAE是一种常染色体显性遗传病。
临床表现
HAE的临床表现具有很大的异质性，甚至同一家系中的患者也有很大差异。HAE通常在30岁前起病，青春期加重，水肿常呈急性发作。临床上以反复发作、难以预测的皮肤和黏膜下水肿为特征。水肿的特点是发作性，自限性，一般约3～5天自然缓解，非对称性，非可凹性。水肿可累及身体任何部位，以四肢、颜面、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜较为常见。其中最致命的是呼吸道黏膜水肿，可因喉水肿迅速进展导致呼吸困难或窒息，如抢救不及时可窒息死亡，致死率高达11％～40％，是HAE的主要死因之一。消化道黏膜水肿发作表现为剧烈腹痛，伴恶心、呕吐，因此常被误诊为各种急腹症，导致不必要的腹部手术。发生于肢体等部位的皮肤水肿则会影响其功能。由于HAE相对罕见，在医生和患者间认知度极低，患者经常多次辗转就医仍不能确诊。医院的研究表明，患者从发病到明确诊断，需12.64年。可见本病常被误诊、误治，严重影响患者的生活质量和寿命，为家庭和社会带来沉重的经济负担。
辅助检查
诊断
1.家族史
2.典型的临床表现
3.对于1型患者，补体C4、C1-INH浓度和功能均低下；2型患者中，补体C4和C1-INH功能低下，但C1-INH浓度正常或稍增高。以上补体检查均需重复1次。
4.对于HAE-nC1-INH患者，需要进行相关基因（C1-INH、HAE-FXII、ANGPTI、PLG）的检测，以明确诊断。
对于1岁以下婴幼儿，C1-INH浓度及功能正常不能排除HAE的诊断，需在其满1岁后重复检查。
鉴别诊断
HAE主要应与获得性血管水肿（AAE）相鉴别。
治疗
1.急性发作期治疗除上述对因治疗以外，急性发作期的患者还应给予对症治疗。
2.预防性治疗由于目前国内治疗急性发作期水肿的药物缺乏，因此预防性治疗尤为重要。
（1）短期预防：
（2）长期预防：
39.遗传性大疱性表皮松解症
大疱性表皮松解症，又名半桥粒大疱性表皮松解症、遗传性大疱性表皮松解症，是一大类机械性大疱性皮肤病。其临床特征是皮肤或黏膜受到轻微外伤或摩擦后出现皮肤水疱。致病机制是表皮角蛋白或真表皮间锚定蛋白的基因缺陷导致的皮肤结构改变。其临床特点包括皮肤脆性增加和创伤后水疱形成。组织病理均表现为表皮内/下疱，无炎症细胞浸润。EB可以根据皮肤分离的位置分为3大类，单纯型EB（水疱位于表皮内），交界型EB（水疱位于透明板和基底膜带中央）和营养不良型EB（水疱位于致密板下）。
病因和流行病学
大部分单纯型EB为常染色体显性遗传，是由KRT5和KRT14基因发生显性负性错义突变导致的，基因编码表达于表皮基底层的角蛋白。
临床表现
大疱性表皮松解症出生即起病，临床表现的轻重与疾病亚型相关。临床表现为手部、肘部、膝及足部和其他容易摩擦的部位或周身出现水疱或大疱。可以出现口腔黏膜水疱或溃疡，导致吞咽困难和声音嘶哑。部分患者伴有斑驳性色素异常、秃发、掌跖角化过度、牙釉质缺陷、甲增厚和甲营养不良。其他损害包括反复瘢痕形成导致的指端残毁、贫血、骨质疏松、肌肉萎缩、心肌病、耳聋。部分亚型晚期可伴发基底细胞癌、鳞状细胞癌及恶性黑色素瘤。
1.单纯型大疱性表皮松解症
2.营养不良型大疱性表皮松解症
3.交界型大疱性表皮松解症
辅助检查
包括皮损普通组织病理、皮肤免疫荧光病理、盐裂实验等。
诊断
遗传性大疱性表皮松解症最佳的诊断、分类方法是详细询问患者的个人和家族史，并通过皮肤组织病理、免疫荧光、透射电镜及基因检测来进一步核实。临床表型较重的患者，可进行产前诊断和遗传咨询。
鉴别诊断
1.获得性大疱性表皮松解症
2.大疱性类天疱疮
3.卟啉病
治疗
治疗以防止机械性损伤和感染为主。系统应用糖皮质激素无效。口服和外用抗感染药物可以预防创面的继发感染，溃疡面可以应用水性敷料和人工皮肤加快愈合。食管狭窄需扩张食管。后期形成肢体畸形需外科手术矫正。若继发鳞状细胞癌，则需行皮肤活检，明确诊断后及时手术切除。
40.遗传性果糖不耐受症
遗传性果糖不耐受症（HFI）是一种罕见的常染色体隐性遗传性果糖代谢病。是由于编码果糖-1，6-二磷酸醛缩酶B（醛缩酶B）ALDOB基因突变致B型醛缩酶缺乏，导致1-磷酸果糖在肝脏、肾、肠中堆积，使肝糖原分解和糖异生受抑制而致病。表现为低血糖发作，如未能及时诊治，可导致严重肝病、低血糖脑病及肾损害，有潜在致命危险。
病因和流行病学
我国尚无流行病学资料。
临床表现
遗传性果糖不耐受患者的临床表现随年龄、接触果糖的量和时间而存在差异。一般而言，发病年龄越小，症状越重。经典型遗传性果糖不耐受患儿于6个月左右起病，通常在首次食用了含有果糖的食物，如水果、蜂蜜和某些蔬菜时发病。另外，部分配方奶粉及加入甜味剂的药品中含有蔗糖、山梨醇等成分，在肝脏中水解为果糖，因此HFI也可以在新生儿及小婴儿添加辅食前发病。常见临床症状包括进食含果糖食物后出现低血糖发作，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹胀、出汗、震颤、抽搐甚至昏迷。如果诊断未明，患者长期慢性摄入果糖食物，除了低血糖表现外，会出现生长发育迟缓，肝肿大、腹水、黄疸及代谢紊乱，如低血糖、代谢性酸中毒、低磷酸盐血症、高尿酸血症、高镁血症、高丙酮酸血症。病情严重者出现多脏器损害，肝、肾功能衰竭，抽搐、昏迷，甚至死亡。
诊断
遗传性果糖不耐受目前尚无统一的诊断标准，病史调查为诊断关键。当患者进食含果糖、蔗糖或山梨醇食物后出现恶心、呕吐、腹痛、腹胀，甚至面色苍白、震颤、抽搐，同时低血糖（血糖＜60mg/dl；正常值70～mg/dl）、低血磷，高尿酸（血尿酸＞5.0mmol/L；正常值2.0～5.0mmol/L）、高乳酸（血乳酸＞2.5mmol/L；正常值0.5～2.2mmol/L）及血镁和丙酮酸升高应怀疑此病。反复发作伴有慢性生长发育迟缓/身材矮小，合并肝功障碍，也应疑诊HFI。疑诊病例应进行ALDOB单基因分析或者与糖代谢相关基因包序列分析，如果存在ALDOB单基因纯合或者复合杂合致病突变可以确诊。如果基因检测未发现突变，临床又高度怀疑时再考虑取肝、肠、肾组织活检进行果糖-1-磷酸醛缩酶活性测定确诊。
鉴别诊断
1.与引起婴幼儿肝功能异常、黄疸、低血糖及类瑞氏综合征的相关疾病进行鉴别
2.与引起高乳酸血症和低血糖症的疾病相鉴别
3.与范可尼综合征、氨基酸尿及生长迟缓先关疾病鉴别
4.果糖吸受不良
5.先天性糖基化异常Ⅰ型与HFI有部分重叠，包括肝功异常、生长受限、氨基酸尿症/肾型范可尼综合征。
6.儿童及成人起病的HFI应与其他原因所致慢性肝病（如感染、中毒及肿瘤）鉴别。
7.新生儿及婴儿起病的HFI应与其他难以解释的呕吐性疾病鉴别，如胃食管反流、幽门狭窄、尿素循环障碍、半乳糖异构酶缺乏症等。
8.针对原因不明的白内障、脑腱黄瘤病或半乳糖激酶缺乏，应考虑除外HFI。
9.HFI和其他疾病（如苯丙酮尿症、腹腔疾病和杜氏肌营养不良症）共同存在时会导致HFI的诊断治疗延误。
治疗
虽然遗传性果糖不耐受尚无根治疗法，但是，饮食控制效果良好。一旦怀疑HFI，应立即严格限制摄入一切含果糖、蔗糖或山梨醇成分的食物和药物，可以用葡萄糖、麦芽糖和玉米淀粉等其他糖类替代果糖。
对于急性期患者，建议住院治疗，静脉输注葡萄糖积极纠正低血糖；保肝治疗，包括输注新鲜冰冻血浆或血浆置换，改善机体营养状态，纠正出血倾向。纠正酸中毒；对于抽搐患者，应酌情使用镇静剂止惊。注意补充维生素，严密监测肾功能，特别是近端肾小管功能，预防慢性肾功能不全的发生。
41.遗传性低镁血症
遗传性低镁血症是一组罕见的表现为血镁降低，伴或不伴其他电解质代谢异常的基因缺陷性疾病，目前已知的致病基因达10余种。不同疾病类型的起病年龄、临床表现及预后各不相同。主要包括Gitelman综合征、家族性低镁血症合并高钙尿及肾钙沉着症、家族性低镁血症伴继发性低钙血症、常染色体显性遗传低镁血症合并低尿钙、孤立性常染色体隐性遗传低镁血症等。
病因和流行病学
不同的遗传性低镁血症致病基因、遗传方式各不相同。其中最常见的类型是Gitelman综合征，患病率为1/～10/。
临床表现
不同类型遗传性低镁血症的起病年龄、临床表现及实验室特点各不相同（主要类型见表41-1）。总体而言，主要表现为低血镁以及可能伴发的低血钾、低血钙、高尿钙等相关的临床表现。
辅助检查
遗传性低镁血症重要的辅助检查包括血、尿生化指标，头部影像学，心电图，超声，眼科检查，确诊需要基因检测。
诊断
遗传性低镁血症的临床诊断主要依靠家族史（常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传）、临床表现和血尿生化检测，确诊需要基因检测。
鉴别诊断
1.非肾性失镁
2.继发性肾性失镁
治疗
不同类型的遗传性低镁血症目前暂无根治疗法，可根据不同的病因和临床表现，予以对症治疗，保持电解质平衡，以期达到缓解症状、提高生活质量、避免严重并发症的目标。总体治疗原则如下。
1.替代治疗
2.高尿钙的治疗
3.其他对症支持治疗
4.患者管理和宣教
42.遗传性多发脑梗死性痴呆
伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）是由NOTCH3基因突变所致的一种成年发病的遗传性脑小血管病。本病于年首次被命名，是最常见的遗传性脑小血管病，以反复皮质下缺血性卒中、先兆性偏头痛、进行性血管性痴呆以及情感障碍为主要临床表现。
病因和流行病学
CADASIL病理机制的主要分子基础是19号染色体上NOTCH3基因突变。目前尚缺乏准确的患病率报道。
临床表现
CADASIL患者的临床表现、总体病程具有很大的个体差异，主要临床表现如下：
1.偏头痛
2.皮层下缺血性事件
3.认知缺陷
4.情感障碍与淡漠
辅助检查
1.影像学
2.基因检查
3.病理
诊断
对于有典型CADASIL临床表现（反复卒中发作、血管性认知功能下降、步态障碍、情感障碍）、明确神经影像改变（颞极和外囊区特征性白质高信号）或有阳性家族史的人群，尤其是无高血压等血管危险因素的脑血管病家系，推荐首先进行NOTCH3基因检查。上述患者NOTCH3基因阳性或者病理发现微小动脉GOM沉积可确诊。诊疗流程见图42-1。
鉴别诊断
CADASIL主要需要与其他的脑小血管病、脑白质营养不良以及其他白质受累为主的疾病相鉴别。
1.皮质下动脉硬化脑病（Binswanger病）
2.脑淀粉样血管病（CAA）
3.其他的遗传性脑小血管病
4.多发性硬化
5.血管炎
6.强直性肌营养不良
7.脑白质营养不良
治疗
对于CADASIL，目前缺乏有效的治愈方法，以对症治疗、改善患者的生活质量为目标。
1.偏头痛的治疗
2.目前尚缺乏针对CADASIL患者TIA或者缺血性卒中的特异性预防或治疗药物。
3.对于CADASIL患者出现的抑郁情绪，可以对症应用抗抑郁药物。
4.康复、物理治疗、心理疏导和支持、护理在本病的治疗中不可缺少。
43.遗传性痉挛性截瘫
遗传性痉挛性截瘫（HSP）是一组以渐进性双下肢痉挛性截瘫、步态异常为主要表现的神经系统遗传变性病。本组疾病具有明显的临床和遗传异质性。临床表型分为单纯型和复杂型两大类，遗传方式分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传。单纯型HSP神经系统受累较为集中，以缓慢进行性双下肢痉挛性瘫痪为主要表现，可合并高张力性排尿障碍和轻度深感觉障碍。复杂型HSP则在此基础上合并其他神经系统损害，如共济失调、认知障碍、癫痫、锥体外系受累、周围神经病等。目前已发现HSP的致病基因超过70种，还有部分类型已经在染色体初步定位，但尚未明确具体致病基因。
复杂型HSP异质性强，疾病表型与肌萎缩侧索硬化、共济失调、脑白质病变、周围神经病存在重叠，在分类有一定争议，诊治方法也差异较大。单纯型HSP是遗传性痉挛性截瘫的经典类型，存在更多共性。
病因和流行病学
遗传性痉挛性截瘫4型（HSP4）是由于SPAST基因缺陷所致的单纯型遗传性痉挛性截瘫。爱尔兰的流行病学研究显示，单纯型AD-HSP患病率为1.27/。
临床表现
HSP4型通常在青年早期（但1岁至76岁起病均有报道）隐匿起病。主要表现为缓慢进展的双下肢痉挛性瘫痪，查体可见锥体束征（腱反射亢进，踝阵挛阳性、病理征阳性）。双上肢反射也可亢进，但一般不影响上肢活动。超过一半的患者会有下肢近端力弱表现。约50％的患者查体中可发现双踝音叉震动觉减低（一般不会消失），另约1/3的患者有排尿障碍。随着年龄增长，疾病逐渐进展，约20％的患者最终会丧失行走能力。在同一家系中，携带同一突变的不同患者，临床症状轻重可有较大差异。
辅助检查
1.头MRI
2.脊髓MRI
3.诱发电位检查
4.肌电图和神经传导速度
5.基因检测
诊断
青年早期起病的双下肢痉挛性瘫痪，合并双踝音叉震动觉减低、排尿障碍，除外脊髓炎、脊髓压迫等其他疾病，部分患者有遗传家族史。可临床疑诊遗传性痉挛性截瘫。其中HSP4型为最常见类型。基因检测发现SPAST基因致病性缺陷可确诊。
鉴别诊断
需重点鉴别的疾病如下：
1.脊髓压迫或牵拉
2.脊髓血管病
3.脊髓炎（感染性或自身免疫性）
4.代谢性疾病
5.运动神经元病
6.脑白质营养不良
7.脊髓小脑共济失调
8.各亚型间鉴别
治疗
HSP4型通常发展缓慢，预后相对良好。治疗原则为，确诊后通过药物治疗、康复训练、多学科协作随诊评估，改善症状、提高生活质量。
1.药物治疗
2.康复治疗
3.多学科联合诊治
44.全羧化酶合成酶缺乏症
全羧化酶合成酶缺乏症（HLCS）是导致多种羧化酶缺乏（MCD）的病因之一。由于HLCS基因突变导致HLCS活性下降，不能催化生物素与生物素依赖的多种羧化酶结合，从而影响多种羧化酶的活性，使脂肪酸合成、糖原异生及氨基酸的分解代谢发生障碍，与生物素酶缺乏相同，导致异常代谢产物在体内蓄积，出现不同程度的临床症状，大部分患者对生物素治疗效果显著。
病因和流行病学
HLCS是由于编码全羧化酶合成酶的基因HLCS突变导致全羧化酶合成酶活性降低，生物素合成障碍所致的是有机酸血症。中国患病率尚不清楚。
临床表现
HLCS缺乏症患儿多在新生儿、婴儿早期发病，临床表现与生物素酶缺乏相似，无特异性，主要有喂养困难、呕吐、腹泻、肌张力低下、惊厥、精神萎靡、嗜睡、呼吸困难、发育落后、顽固皮疹、脱皮，可合并酮症、代谢性酸中毒、高乳酸血症等。皮肤损害中大部分患者在头面部、颈部、躯干、臀部等部位皮肤红疹或红斑、溃烂或水疱、糠状或片状鳞屑，或皮肤干糙、脱皮等，少数仅在口周、眼周、肛周局部出现皮疹。HLCS缺乏症患者不伴听力或视力障碍，不同于生物素酶缺乏症。
辅助检查
1.血串联质谱酰基肉碱检测血3-羟基异戊酰肉碱（C5-OH）增高，可伴有丙酰肉碱（C3）或C3与乙酰肉碱（C2）比值增高。
2.尿气相色谱质谱有机酸检测
3.酶活性测定常规生化指标、串联质谱分析及尿气相色谱质谱分析
诊断
根据临床表现与实验室检查诊断为多种羧化酶缺乏症，然后进一步通过生物素酶活性测定，若生物素酶活性正常，则诊断为HLCS缺乏症。HLCS基因分析从分子水平明确HLCS缺乏症的诊断，并为产前诊断提供依据。
鉴别诊断
1.生物素酶缺乏症
2.其他主要导致C5-OH增高的有机酸代谢病3-羟基-3-甲基戊二酸尿症（HMG），3-甲基巴豆酰辅酶羧化酶（MCC）缺乏症等鉴别详见相关章节。
3.其他原因如与肠病性肢端皮炎、必需脂肪酸缺乏、皮肤黏膜淋巴结综合征等鉴别。
治疗
HLCS缺乏症患者一经诊断，立即补充生物素10～40mg/d，也有报道在新生儿期后发病者，给予小剂量生物素也有效，辅助左卡尼汀～mg/（kg·d）。对于重症患者，如合并代谢性酸中毒或高氨血症，尚需限制蛋白质0.5～1.0g/（kg·d），补充大量葡萄糖供能，纠正酸中毒。有些病例即使在大剂量生物素治疗后病情仍有进展，需终身治疗。
45.高同型半胱氨酸血症
同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸代谢过程中的中间产物。由于各种原因导致同型半胱氨酸代谢受阻，体内同型半胱氨酸异常堆积，外周血中同型半胱氨酸升高，即为同型半胱氨酸血症或高同型半胱氨酸血症。狭义的同型半胱氨酸血症（同型半胱氨酸尿症）特指由于胱硫醚β-合成酶（CBS）缺乏，导致同型半胱氨酸在血和尿中异常增高，又称经典型同型半胱氨酸血症。
病因和流行病学
高同型半胱氨酸血症病因复杂，主要分为先天遗传型及后天获得型。研究显示，我国高同型半胱氨酸血症的发病率是27.5％，远高于一些发达国家，在北部地区、沿海地区患病率更高。
临床表现
该病患儿出生时多无异常，婴儿期临床表现并无特异性，仅表现为生长和发育迟缓。常于3岁有眼部症状和体征后得以诊断。
1.视力受损异位晶状体所致的近视和虹膜震颤等症状可在3岁后出现，晚期可合并散光、青光眼、葡萄肿、白内障、视网膜剥离及视神经萎缩。
2.智力障碍
3.精神或行为障碍大约50％患儿可出现，20％患儿合并惊厥。
4.骨骼受累
5.血栓性疾病发生于各个年龄段，可累及各类血管，尤其是脑血管。高水平同型半胱氨酸血症出现视神经萎缩、瘫痪、肺心病及肾性高血压。
6.自发性气胸和急性胰腺炎较少见。
辅助检查
1.血液、尿液检查
2.酶活性测定
3.基因分析
诊断
生长发育迟缓及精神神经异常的患者，结合血蛋氨酸、同型半胱氨酸升高，血胱氨酸降低，尿同型半胱氨酸升高，CBS酶活性降低及编码CBS的基因缺陷可以确诊经典型同型半胱氨酸血症。不能确诊病例应长期随诊。
鉴别诊断
经典型同型半胱氨酸血症需与血同型半胱氨酸升高的其他疾病相鉴别。
治疗
治疗目的在于降低血清中同型半胱氨酸水平，促进患儿的神经系统发育、延缓并发症的进展。
1.维生素B6治疗
2.饮食疗法
3.甜菜碱
46.纯合子家族性高胆固醇血症
家族性高胆固醇血症（FH）是由低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分解代谢的关键基因之一发生突变所引起的一种遗传性疾病。纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）HoFH是由于这些关键基因发生纯合突变或者复合性杂合突变所致，临床表现为LDL-C水平明显升高，胆固醇在皮肤、眼睛和肌腱等多处沉积和早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的倾向。
病因和流行病学
目前已经发现FH患者通常具有以下4种之一基因的功能性突变：LDL受体，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9），载脂蛋白B（APOB）和LDL受体衔接蛋白1（LDLRAP1），其中90％为LDL受体基因的突变。
临床表现
HoFH患者的主要表现有：出生后即发现LDL-C水平明显升高，胆固醇沉积在皮肤、眼睛以及肌腱形成黄色瘤和脂性角膜弓。由于机体暴露于高水平的LDL-C中，HoFH患者多数会在20岁前就出现冠状动脉粥样硬化性心脏病并可能因此死亡。
辅助检查
1.实验室检查
2.颈动脉超声
3.超声心动图
4.CT冠状动脉成像
5.心肌负荷显像
6.冠状动脉造影是诊断冠状动脉受累的金标准。
诊断
依据基因标准和临床标准可以确诊HoFH。虽然基因检查可以进一步明确HoFH的诊断，但是应认识到，即使进行详尽的基因检查，某些患者的检查结果仍然可能模棱两可，此时并不能排除其他家族性高胆固醇血症基因的存在。
HoFH的诊断标准如下：
1.基因诊断标准或者
2.临床诊断标准在未治疗的情况下，LDL-C＞13mmol/L或者治疗后LDL-C＞8mmol/L以及以下情况之一：10岁之前出现皮肤或者肌腱黄色瘤；父母LDL-C水平升高，符合杂合子FH的标准。
鉴别诊断
要与其他导致高胆固醇血症、黄色瘤以及早发冠心病的疾病进行鉴别。
治疗
1.HoFH患者的管理目标全面控制高胆固醇血症、早期预防动脉粥样硬化、定期监测，特别白癜风疾病恢复的介绍白癜风是否会传染